本網(wǎng)訊 近日，湘雅二醫(yī)院放射科主任劉軍教授課題組在國際權威學術期刊《化學工程雜志》（Chemical Engineering Journal）發(fā)表了題為《基于天然化合物大黃酸的雙金屬納米片誘導鐵死亡并激活STING通路以增強腫瘤免疫治療》（Natural compound rhein-based bimetallic nanosheets to induce ferroptosis and activate STING pathway for enhanced cancer immunotherapy）的研究性論文。劉軍教授為論文最后通訊作者，博士后楊曉鑫為共同通訊，博士研究生李暢為第一作者，中南大學湘雅二醫(yī)院為通訊單位。本研究受國家自然科學基金、湖南省科技領軍人才等項目支持。
免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（ITME）會促進腫瘤免疫逃逸，并導致對檢查點阻斷療法產(chǎn)生耐藥性。如何通過創(chuàng)新策略重新激活免疫監(jiān)視，最終將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤，仍然是癌癥免疫治療領域面臨的關鍵挑戰(zhàn)。激活干擾素基因刺激因子信號（STING）通路為重塑ITME提供了一種前景廣闊的策略，但現(xiàn)有的STING激動劑面臨著快速降解和生物利用度差等局限性。
基于此，團隊通過Gd3+、Fe3+與天然化合物大黃酸的配位自組裝，開發(fā)了一種多功能雙金屬-大黃酸納米片（FGR NSs）。該FGR NSs能同時激活STING信號通路并誘導鐵死亡。天然產(chǎn)物大黃酸會引發(fā)DNA雙鏈斷裂，從而促進STING激活，并將干擾素-b（IFN-b）的分泌量提高3.06倍。Fe3?通過芬頓反應催化內(nèi)源性過氧化氫轉化為劇毒的羥基自由基，并消耗谷胱甘肽（GSH），從而促進活性氧（ROS）的生成并驅動鐵死亡。這些機制共同啟動了先天性與適應性免疫應答，并釋放出大量的損傷相關分子模式（DAMPs，包括CRT、ATP、HMGB1和IFN-β），進而促進樹突狀細胞成熟、CD8? T細胞啟動以及巨噬細胞從M2型向M1型的復極化。此外，它還抑制了包括調節(jié)性T細胞（Tregs）和髓源性抑制細胞（MDSCs）在內(nèi)的免疫抑制性細胞的浸潤。
天然化合物大黃酸通過激活STING通路誘導腫瘤免疫治療的示意圖
在體實驗表明，F(xiàn)GR NSs在皮下乳腺癌模型中能引發(fā)強大的抗腫瘤效果，腫瘤生長抑制率（TGI）高達89.01%。當與免疫檢查點抑制劑（aPD-1）聯(lián)用時，在肺轉移瘤模型中也實現(xiàn)了顯著的腫瘤抑制效果。更重要的是，其Gd/Fe組分使該納米片能夠進行T1/T2雙模式磁共振成像（MRI），這使FGR成為一個極具潛力的癌癥免疫治療診療一體化平臺。
（一審：牛曉娜 二審：王軒 三審：韓艷）
