本網訊 近日，中南大學生命科學學院醫學遺傳學研究中心梁德生、鄔玲仟團隊，在國際頂級醫學遺傳學期刊《基因組醫學》（Genome Medicine）上發表了題為《基于長讀長測序對21239名新生兒隊列進行先天性腎上腺皮質增生癥的遺傳特征分析與篩查》的研究論文。該研究團隊聯合國內11家區域性醫學遺傳中心，應用單分子長讀長測序技術，系統解析了先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）的遺傳圖譜，并開展了大規模的一線新生兒篩查。梁德生教授與鄔玲仟教授為該論文的共同通訊作者。
先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）作為常染色體隱性遺傳病，是國內外新生兒篩查和我國出生缺陷綜合防治的主要目標疾病，臨床表現包括腎上腺皮質功能不全、性發育和生長發育異常，嚴重者可危及生命。目前常規的生化篩查方法存在陽性預測值低、易漏診非經典類型（NCCAH）等問題，而常規基因檢測方法也存在較高假陰性/假陽性問題。本研究采用單分子長讀長測序（LRS）技術對5個主要CAH致病基因進行全序列分析。研究人員通過擴增一個30.8kb的長片段擴增子，結合長讀長測序，解決了CYP21A2（細胞色素P450家族21亞家族A成員2）基因位點的復雜性難題。與常規方法相比，這種新方法檢測靈敏度和特異性均達到100%，在復雜結構基因變異方面顯示出巨大優勢，能夠精確檢測真假基因、嵌合基因亞型和大片段缺失/重復及其斷裂點，一次性得出直接和直觀的綜合分析結果。該技術不需要分析家系樣本就可明確突變等位基因的順/反式結構，且只需要1μL外周血、1mm干血斑或ng級別起始DNA模板即可完成檢測，在新生兒基因篩查和攜帶者檢測方面具有很大優勢。
2023年6月至2024年5月，該研究團隊對來自全國11個中心的21239名新生兒進行一線生化篩查和基因篩查，獲得了21234名（99.98%）新生兒合格的基因篩查結果。等位基因分析顯示，CYP21A2位點的重復和缺失頻率分別為4.51%和0.15%。通過精準確定攜帶者等位基因，研究人員計算出中國人群經典CAH總體攜帶者頻率為1.67%，其中經典CAH攜帶者頻率為0.75%，非經典CAH（NCCAH）攜帶者頻率為0.92%。研究還發現，中國人群NCCAH的預期發病率為1/4,474，顯著低于美國阿什肯納茲猶太人（1/133）和高加索人（1/337），這主要由于NC變異CYP21A2：c.844G>T等位基因頻率的差異。值得注意的是，熱點變異占所有變異的84.0%，而罕見致病變異占比高達16.0%，這一發現推翻了熱點變異占95%～98%的傳統認識，強調了全面篩查變異的重要性。本研究首次提供了基于（中國）人群的完整CAH變異譜、以及CAH和NCCAH致病變異攜帶率和發病率，為精準防控提供了基礎數據。
一線并行篩查結果顯示，新生兒CAH生化篩查陽性預測值僅為0.94%（1/106），漏篩了全部NCCAH。相比之下，LRS準確識別出全部經典CAH和NCCAH，沒有假陽性結果。由于LRS技術能夠一次性精準檢測CAH相關基因的全部變異，可以縮短病因診斷周期，實現“篩診一體”。另外，本研究首次攻克了NCCAH基因篩查，從而解決了因癥狀隱匿而導致的臨床診斷與分型難題，使得在新生兒期或癥狀出現前早期識別NCCAH高危個體成為可能，為實現早期干預、改善長期預后，以及開展精準的遺傳咨詢和攜帶者篩查提供了關鍵依據。
據悉，鄔玲仟、梁德生教授團隊開發的LRS基因檢測技術已在地中海貧血、脆性X綜合征、脊肌萎縮癥和血友病等復雜單基因病的篩查診斷中取得顯著成效。隨著LRS技術在CAH新生兒篩查中的成功應用，這種“篩診一體”的精準模式有望擴展到更多遺傳病領域，為全生命周期出生缺陷防控提供新策略新技術。
（一審：栗一爽 二審：鄧皓迪 三審：韓艷）
