本網(wǎng)訊 近日，中南大學生命科學學院劉靜教授團隊在紅細胞生成（erythropoiesis）精細調(diào)控機制研究方面取得系列重要進展，相關(guān)成果相繼發(fā)表于《核酸研究》(Nucleic Acids Research)和《基因組學、蛋白質(zhì)組學與生物信息學》(Genomics, Proteomics & Bioinformatics)。該研究從轉(zhuǎn)錄調(diào)控與染色質(zhì)重塑、以及轉(zhuǎn)錄后加工與選擇性多聚腺苷酸化（APA）兩個層面，系統(tǒng)揭示了紅系發(fā)育過程中的關(guān)鍵分子調(diào)控網(wǎng)絡，為紅系相關(guān)疾病的機制解析及潛在干預策略的開發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。
紅細胞生成是維持機體氧運輸與血紅蛋白穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵生理過程，每秒需生成約兩百萬個紅細胞以滿足機體需求。紅系發(fā)育異常與貧血、骨髓增生異常綜合征等疾病密切相關(guān)，深入解析其調(diào)控機制具有重要科學意義和潛在臨床價值。轉(zhuǎn)錄因子GATA1（位于X染色體上的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子基因名）被公認為紅系分化的核心調(diào)控因子，但其轉(zhuǎn)錄上游調(diào)控網(wǎng)絡尚未完全闡明；同時，紅系祖細胞BFU-E、CFU-E（紅系造血祖細胞的兩個關(guān)鍵亞群）的增殖與分化受多層級轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，其關(guān)鍵機制仍有待深入解析。
在發(fā)表于《核酸研究》的研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)重塑因子HLTF（一種解旋酶樣轉(zhuǎn)錄因子）可直接結(jié)合GATA1啟動并促進其轉(zhuǎn)錄表達。體內(nèi)外模型證實，HLTF缺失導致GATA1顯著下調(diào)，進而抑制細胞增殖、誘導凋亡并阻滯紅系分化。多組學聯(lián)合分析顯示，HLTF缺失引起紅系基因啟動子區(qū)域染色質(zhì)可及性降低，并削弱GATA1全基因組結(jié)合能力。值得注意的是，HLTF不僅作為GATA1的上游調(diào)控因子，還可與GATA1相互作用，招募TAL1（干細胞白血病基因）、BRG1（染色質(zhì)重塑復合體的核心亞基）等協(xié)同調(diào)控；同時GATA1反向激活HLTF表達，二者形成正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，共同維持紅系分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄程序的穩(wěn)定性。臨床數(shù)據(jù)分析進一步揭示，HLTF在真性紅細胞增多癥（PV）等疾病中顯著失調(diào)，提示其或為紅系疾病的潛在分子標志物與治療靶點。
HLTF與GATA1協(xié)同激活紅細胞發(fā)育過程中的轉(zhuǎn)錄程序與染色質(zhì)重塑
另一項發(fā)表于《基因組學、蛋白質(zhì)組學與生物信息學》的研究聚焦紅系分化中的選擇性多聚腺苷酸化（APA）。團隊通過整合不同階段轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，系統(tǒng)構(gòu)建了動態(tài)APA圖譜，發(fā)現(xiàn)紅系分化早期普遍發(fā)生3′UTR（真核生物mRNA分子中位于終止密碼下游尾巴之前的非編碼區(qū)域）縮短，且與細胞周期和RNA調(diào)控通路密切相關(guān)。PABPC1（多聚腺苷酸結(jié)合蛋白胞質(zhì)1號）被鑒定為介導BFU-E向CFU-E轉(zhuǎn)變過程中APA的關(guān)鍵因子。功能實驗證實，PABPC1敲低可抑制紅系祖細胞增殖、促進細胞凋亡并阻礙CFU-E集落形成。結(jié)合三代全長轉(zhuǎn)錄組測序，研究揭示PABPC1通過APA調(diào)控TSC22D1（一個編碼亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子的基因）表達，影響紅系祖細胞擴增與分化，為紅細胞生成的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制提供了新見解。
PABPC1通過調(diào)控可變多聚腺苷酸化事件影響紅系祖細胞增殖
兩項研究分別從“轉(zhuǎn)錄—染色質(zhì)”調(diào)控與“轉(zhuǎn)錄后加工”兩個關(guān)鍵層面深化了對紅細胞生成多層級調(diào)控網(wǎng)絡的理解，為紅系相關(guān)疾病的發(fā)生機制研究及精準干預策略的探索提供了重要的理論依據(jù)。
（一審：范泓洋 二審：唐瀟珺 三審：韓艷）
